Родился 11 (24) мая 1905 года на хуторе Кружилине станицы Вёшенской (ныне хутор Кружилинский Шолоховского района Ростовской области). Отец — Александр Михайлович Шолохов — выходец из Рязанской губернии, сеял хлеб на арендованной казачьей земле, был приказчиком, управляющим паровой мельницы. Мать — Анастасия Даниловна Черникова — дочь крепостного крестьянина, пришедшего на Дон с Черниговщины.
В годы Первой мировой, Гражданской войны учился (1914—1918) в Москве, в г. Богучаре Воронежской губернии, в станице Вёшенской, окончил 4 класса гимназии. В 1920—1922 годах жил с семьёй в станице Каргинской. Участвовал в ликвидации неграмотности среди взрослых хуторян, вел перепись населения, служил в станичном ревкоме, работал учителем начальной школы, делопроизводителем заготовительной конторы. После окончания ростовских налоговых курсов получил назначение на должность продовольственного инспектора в станицу Букановскую, затем вступил в продотряд, участвовал в продразверстке. В 1922 году, во время работы по продразверстке, М. А. Шолохов был приговорен к расстрелу, причем красными. Расстрел был заменен условным сроком наказания — трибунал принял во внимание его несовершеннолетие. В октябре 1922 года М. А. Шолохов уехал в Москву с целью продолжить образование, попробовать свои силы в писательском труде. Однако поступить на рабфак не удалось из-за отсутствия требуемых для поступления трудового стажа и направления комсомола. Чтобы прокормиться, работал грузчиком, разнорабочим, каменщиком. Занимался самообразованием, принимал участие в работе литературной группы "Молодая гвардия". Вступил в ВЛКСМ.
В 1923 году в газете "Юношеская правда" были напечатаны его первые фельетоны, а в 1924 году в той же газете — его первый рассказ "Родинка". В декабре 1923 года М. А. Шолохов вернулся в Каргинскую, а затем — в станицу Букановскую, где 11 января 1924 года женился на М. П. Громославской, дочери бывшего станичного атамана. После возвращения в Каргинскую у Шолоховых родилась старшая дочь Светлана, затем сыновья Александр и Михаил, дочь Мария.
В 1965 году получил Нобелевскую премию по литературе. Шолохов — единственный советский писатель, получивший Нобелевскую премию с согласия руководства СССР. Михаил Шолохов не поклонился Густаву Адольфу VI, вручавшему премию. По одним источникам, это было сделано намеренно, со словами: "Мы, казаки, ни перед кем не кланяемся. Вот перед народом — пожалуйста, а перед королём не буду и всё…". По другим — его не предупредили об этой детали этикета.
Шолохов подписал Письмо группы советских писателей в редакцию газеты "Правда" 31 августа 1973 года о Солженицыне и Сахарове.
До конца дней жил в своём доме в Вёшенской (в наше время музей). Сталинскую премию передал в Фонд обороны, Нобелевскую — на постройку школы в Вёшенской. Увлекался охотой и рыбной ловлей. С 1960-х годов фактически отошёл от литературы. Писатель умер от рака гортани 21 февраля 1984 года.