Прозаик, эссеист, художник. Родился 24 июня 1911 года в Рохас (Буэнос-Айрес) в многодетной семье (десятый из одиннадцати детей). Учился на физико-математическом факультете Национального университета Ла-Платы, принимал активное участие в молодежном коммунистическом движении, был делегатом Брюссельского антифашистского конгресса (1934).
В 1934—1935 пробовал писать в Париже роман «Беззвучный источник» (частично опубликован).
В 1938 защитил в Буэнос-Айресе докторскую диссертацию по космической радиоактивности, получил стипендию для работы в Лаборатории Жолио-Кюри в Париже, где, среди прочего, сблизился с сюрреалистами. В 1939 переехал из Франции в США, где работал в Массачусетском технологическом институте, в 1940 вернулся в Буэнос-Айрес, преподавал в университете. В результате острого экзистенциального кризиса в 1943 отошел от науки. После газетных и журнальных выступлений против диктатуры Хуана Перона был вынужден в 1945 оставить преподавание.
В 1999 получил итальянское гражданство (в дополнение к аргентинскому).
26 января 2006 г., вместе с Габриэлем Гарсиа Маркесом, Эдуардо Галеано, Пабло Миланесом, Фрейем Бетто и другими известными деятелями культуры, выступил с требованием о предоставлении независимости Пуэрто Рико.
С 1941 сотрудничал с журналом «Sur», близким Борхесу и его кругу. Дебютной книгой Сабато стал сборник философских эссе «Индивид и вселенная» (1945, первая премия города Буэнос-Айрес и почетная премия Союза писателей Аргентины). В 1948 появился его экзистенциалистский роман «Туннель», вызвавший большой интерес в Аргентине и за рубежом (инициатором издания во Франции был Альбер Камю, которому указал на роман Кайуа; книгу тут же перевели более чем на десяток языков, экранизирована в 1952, 1977 и 1987, спектакль Д.Грэма-Янга по ней был показан на Эдинбургском театральном фестивале 2004). Два других романа — «О героях и могилах» (1961, популярной стала композиция по его мотивам «Романс о смерти Хуана Лавалье» на музыку Эдуардо Фалу; другая часть романа экранизирована в 1979 Марио Сабато, сыном писателя) и «Аввадон-истребитель» (1974, Большая премия Союза писателей Аргентины) — упрочили славу Сабато как одного из крупнейших романистов Латинской Америки.
Сабато награжден премией Медичи (Италия, 1977), премией «Мигель де Сервантес» (Испания, 1984), Иерусалимской премией (1989, Израиль), удостоен французского Ордена почетного легиона (1987), избран почетным доктором университетов Мурсии (Испания), Росарио (Аргентина), Туринского университета (Италия) и др. В 1983—1984 по поручению президента страны Рауля Альфонсина он возглавлял Национальную Комиссию по делу о массовом исчезновении людей при военной диктатуре 1976—1983 (отчет о расследовании «Никогда больше» опубликован в 1984).
Трижды выдвигался кандидатом на Нобелевскую премию.
В последние годы из-за врачебного запрета писать и читать Сабато занимался исключительно живописью. Его выставки проходили в Париже, Мадриде, Сан-Пауло.
Умер 30 апреля 2011 года, не дожив меньше двух месяцев до своего столетия.